Molecular Clock and Autoimmune Diseases; An Approach to Rheumatoid Arthritis; A Review

Document Type : Original Article


1 Division of Human Genetics, Departement of Anatomy, St. John’s Hospital, Bangalore, India

2 Departement of Biology, Faculty of Sciences, University of Zabol, Iran

3 Departement of Developmental biology, Science and research branch, Islamic Azad University, Tehran, Iran


Circadian clock refers to a biological cycle that fluctuates in a period of ~24 hours.
These cycles are supported by a molecular clock and provide a temporal timerelated
matrix that ensures the collocation of homeostasis processes with the course
of environmental changes. Here in this mini-review, we are going to summarize all
recent finding from the last five years till date in the field of circadian and
evolutionary clock research in approach to rheumatoid arthritis as the world’s most
prevalence autoimmune disease with rate of over 76 million in world population
and prevalence of near 0.6% of US which is almost 1.29 million people in the
year 2015. Rheumatoid arthritis shows a verity of symptoms besides morning
stiffness and increased joint pain in the early morning. This morning joint and
stiffness aca correlate to an elevated level of pro-inflammatory cytokines include
interleukin-6. The  circadian clock has a regulatory role in activity and expression
of proteins and their gene which comes under cycle which takes part in autoimmune
disease expression and progression, such as fat-derived adipokines and few nuclear
receptors. Based on current knowledge which expanding each and every moment
we know the pathways that how inflammatory responses regulated base on that
working in a new age in the treatment of autoimmune disease especially rheumatoid


Anand,  P.,  Kunnumakara,  A.  B.,  Sundaram,  C.,  Harikumar,  K.  B.,  Tharakan,  S.  T.,  Lai,  O.  S.,  Aggarwal,  B.  B.  (2008).  Cancer  is  a  preventable  disease  that  requires  major  lifestyle  changes.  Pharmaceutical  research25,  2097-2116.
Bekkers,  M.  B.,  Koppes,  L.  L.,  Rodenburg,  W.,  van  Steeg,  H.,  &  Proper,  K.  I.  (2015).  Relationship  of  night  and  shift  work  with  weight  change  and  lifestyle  behaviors.  Journal  of  occupational  and  environmental  medicine57,  e37-e44.
Bollinger,  T.,  Leutz,  A.,  Leliavski,  A.,  Skrum,  L.,  Kovac,  J.,  Bonacina,  L.,  ...  &  Solbach,  W.  (2011).  Circadian  clocks  in  mouse  and  human  CD4+  T  cells.  PloS  one6,  e29801.
Bougarne,  N.,  Weyers,  B.,  Desmet,  S.  J.,  Deckers,  J.,  Ray,  D.  W.,  Staels,  B.,  &  De  Bosscher,  K.  (2018).  Molecular  Actions  of  PPAR  α  in  Lipid  Metabolism  and  Inflammation.  Endocrine  reviews39,  760-802.
Charmandari,  E.,  Chrousos,  G.  P.,  Lambrou,  G.  I.,  Pavlaki,  A.,  Koide,  H.,  Ng,  S.  S.  M.,  &  Kino,  T.  (2011).  Peripheral  CLOCK  regulates  target-tissue  glucocorticoid  receptor  transcriptional  activity  in  a  circadian  fashion  in  man.  PloS  one6,  e25612.
Coogan,  A.  N.,  &  Wyse,  C.  A.  (2008).  Neuroimmunology  of  the  circadian  clock.  Brain  research1232,  104-112.
Cope,  A.  P.,  Schulze-Koops,  H.,  &  Aringer,  M.  (2007).  The  central  role  of  T  cells  in  rheumatoid  arthritis.  Clinical  and  experimental  rheumatology25,  S4. 
Fortier,  E.  E.,  Rooney,  J.,  Dardente,  H.,  Hardy,  M.  P.,  Labrecque,  N.,  &  Cermakian,  N.  (2011).  Circadian  variation  of  the  response  of  T  cells  to  antigen.  The  Journal  of  Immunology,  1004030.
Fu,  L.,  &  Kettner,  N.  M.  (2013).  The  circadian  clock  in  cancer  development  and  therapy.  In  Progress  in  molecular  biology  and  translational  science  Vol.  119,  pp.  221-282  Academic  Press. 
Gibbs,  J.  E.,  &  Ray,  D.  W.  (2013).  The  role  of  the  circadian  clock  in  rheumatoid  arthritis.  Arthritis  research  &  therapy15,  205.
Gremese,  E.,  &  Ferraccioli,  G.  (2011).  The  metabolic  syndrome:  the  crossroads  between  rheumatoid  arthritis  and  cardiovascular  risk.  Autoimmunity  reviews10,  582-589.
Jemal,  A.,  Bray,  F.,  Center,  M.  M.,  Ferlay,  J.,  Ward,  E.,  &  Forman,  D.  (2011).  Global  cancer  statistics.  CA:  a  cancer  journal  for  clinicians61,  69-90.
Konturek,  P.  C.,  Brzozowski,  T.,  &  Konturek,  S.  J.  (2011).  Gut  clock:  implication  of  circadian  rhythms  in  the  gastrointestinal  tract.  J  Physiol  Pharmacol62,  139-50.
Kumar,  P.,  &  Banik,  S.  (2013).  Pharmacotherapy  options  in  rheumatoid  arthritis.  Clinical  Medicine  Insights:  Arthritis  and  Musculoskeletal  Disorders6,  CMAMD-S5558.   
Laino,  C.  H.  (2017,  April).  Innovations  in  Pain  Management:  Morphine  Combined  with  Omega-3  Fatty  Acids.  In  The  Open  Conference  Proceedings  Journal  Vol.  8,  No.  1.
Leverone,  D.,  &  Epstein,  B.  J.  (2010).  Nonpharmacological  interventions  for  the  treatment  of  rheumatoid  arthritis:  a  focus  on  mind-body  medicine.  Journal  of  pharmacy  practice23,  101-109.
Nah,  S.  S.,  Won,  H.  J.,  Park,  H.  J.,  Ha,  E.,  Chung,  J.  H.,  Cho,  H.  Y.,  &  Baik,  H.  H.  (2009).  Melatonin  inhibits  human  fibroblast‐like  synoviocyte  proliferation  via  extracellular  signal‐regulated  protein  kinase/P21CIP1/P27KIP1  pathways.  Journal  of  pineal  research47,  70-74.
Nakao,  A.,  Nakamura,  Y.,  &  Shibata,  S.  (2015).  The  circadian  clock  functions  as  a  potent  regulator  of  allergic  reaction.  Allergy70,  467-473.
Nkemdilim,  O.  C.  Differential  Diagnosis  And  Tests  Of  Rheumatoid  Arthritis  And  Its  Implication  For  Physiotherapy.     
Perry,  M.  G.,  Kirwan,  J.  R.,  Jessop,  D.  S.,  &  Hunt,  L.  P.  (2009).  Overnight  variations  in  cortisol,  interleukin  6,  tumor  necrosis  factor  α  and  other  cytokines  in  people  with  rheumatoid  arthritis.  Annals  of  the  rheumatic  diseases68,  63-68.
Radogna,  F.,  Diederich,  M.,  &  Ghibelli,  L.  (2010).  Melatonin:  a  pleiotropic  molecule  regulating  inflammation.  Biochemical  [pharmacology80,  1844-1852.
Rosa,  L.  M.  D.  (2011).  A  Mulher  com  câncer  de  mama  do  sintoma  ao  tratamento:  implicações  para  o  cuidado  de  enfermagem.
Saunders,  N.  A.,  Simpson,  F.,  Thompson,  E.  W.,  Hill,  M.  M.,  Endo‐Munoz,  L.,  Leggatt,  G.,  ...  &  Guminski,  A.  (2012).  Role  of  tailor-made  heterogeneity  in  cancer  drug  resistance:  molecular  and  clinical  perspectives.  EMBO  molecular  medicine4,  675-684.
Solt,  L.  A.,  Kumar,  N.,  Nuhant,  P.,  Wang,  Y.,  Lauer,  J.  L.,  Liu,  J.,  ...  &  Schürer,  S.  C.  (2011).  Suppression  of  T  H  17  differentiation  and  autoimmunity  by  a  synthetic  ROR  ligand.  Nature472,  491.
Sosa,  M.  M.  J.  (2013).  Trans-11  Vaccenic  Acid  Favourably  Remodels  Whole  Body  Energy  and  Endocannabinoid  Metabolism  During  Conditions  of  Dyslipidemia.  University  of  Alberta  (Canada).
Sulli,  A.,  Maestroni,  G.  J.  M.,  Villaggio,  B.,  Hertens,  E.,  Craviotto,  C.,  Pizzorni,  C.,  ...  &  Cutolo,  M.  (2002).  Melatonin  serum  levels  in  rheumatoid  arthritis.  Annals  of  the  New  York  Academy  of  Sciences966,  276-283.
Verma,  M.,  &  Srivastava,  S.  (2003).  New  cancer  biomarkers  deriving  from  NCI  early  detection  research.  In  Tumor  Prevention  and  Genetics  (pp.  72-84).  Springer,  Berlin,  Heidelberg.
Wang,  X.  S.,  Armstrong,  M.  E.  G.,  Cairns,  B.  J.,  Key,  T.  J.,  &  Travis,  R.  C.  (2011).  Shift  work  and  chronic  disease:  the  epidemiological  evidence.  Occupational  medicine61,  78-89.
Yang,  X.,  Downes,  M.,  Ruth,  T.  Y.,  Bookout,  A.  L.,  He,  W.,  Straume,  M.,  ...  &  Evans,  R.  M.  (2006).  Nuclear  receptor  expression  links  the  circadian  clock  to  metabolism.  Cell126,  801-810.
Zangeneh  Pour  Zadeh,  A.,  Javadnoori,  M.,  Abedi,  P.,  &  Saki  Malehi,  A.  (2016).  Investigating  the  relationship  between  family  caregiving  and  chronic  diseases  among  sandwich  generation  females.  Jundishapur  Journal  of  Chronic  Disease  Care5.
Zhang,  Y.,  Giacchetti,  S.,  Parouchev,  A.,  Hadadi,  E.,  Li,  X.,  Dallmann,  R.,  ...  &  Dulong,  S.  (2018).  Dosing  time  dependent  in  vitro  pharmacodynamics  of  Everolimus  despite  a  defective  circadian  clock.  Cell  Cycle17,  33-42.